Mycophenolate mofetil (MMF) is the 2-4-morpholino
ethyl ester of mycophenolic acid (MPA), the biologically active component that is a
non-competitive, reversible inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) (Behrend, 1996;
Fulton and Markham, 1996; Behrend, 2001a; Behrend, 2001b). MPA was originally
isolated in 1896 from a penicillium culture and was eventually found to have antineoplastic,
antibacterial, antifungal, and antiviral properties and, still later,
immunosuppressive properties. MMF was developed to improve the bioavailability of the parent compound
where, after the observed beneficial effects in animals, the first human trials in kidney
transplant recipients were conducted in 1992 (Hood and Zarembski, 1997).
MMF inhibits IMPDH, a key enzyme in the de novo
pathway of purine synthesis, and thus causes lymphocyte-selective immunosuppression
(Behrend, 2001a). IMPDH, as key enzyme in the de novo pathway of purine synthesis, is
required for the proliferation and function of T and B lymphocytes. Since T and B lymphocytes rely
solely on this pathway for the production of guanosine nucleotides, the proliferation of these
cells is specifically inhibited when IMPDH is inhibited (Behrend, 1996; Behrend, 2001b).
Inhibition of that enzyme blocks the de novo synthesis of guanosine nucleotides which are necessary
substrates for DNA and RNA synthesis. Unlike other cell types which can use the
salvage pathway, B and T lymphocytes are dependent upon the de novo pathway for the
generation of guanosine (Fulton and Markham, 1996). As a consequence of its mechanism of
action, MMF and MPA present effects on T lymphocytes and B lymphocytes, on recruitment
of lymphocytes and monocytes into sites of inflammation, on cytokine induced nitric
oxide production and on cytokine production.
|
Микофенолат мофетил (ММФ)
является 2-4-морфолино этиловым
сложным эфиром микофенольной кислоты (MФК), биологически активным
компонентом, который не является конкурентоспособным, обратимый ингибитор
инозина монофосфат-дегидрогеназы (ИМФДГ) (Бехренд, 1996; Фултон и Маркхам,
1996; Бехренд, 2001а; Бехренд, 2001b). MФК первоначально был извлечен году из
пенициллина в 1896 и в конечном итоге было установлено, что он обладает противоопухолевым,
антибактериальным, противогрибковым и противовирусными свойствами, а еще
позже были обнаружены его иммуносупрессоорные свойства. ММФ был разработан с
целью улучшить биодоступность исходного соединения, что позволило, после
получения положительного эффекта на животных, провести первые эксперимент по
пересадке почек на человеке в 1992 (Гуд и Зарембский, 1997).
ММФ подавляет ИМФДГ, ключевой
фермент в пуриновом синтезе,и, как следствие, становится причиной
избирательно-лимфоцитного подавления иммунной системы (Бехренд, 2001a).
ИМФДГ, ключевой фермент в пуриновом синтезе необходим для разрастания и
функционирования Т и В лимфоцитов. Так как Т и В лимфоциты пользуются
исключительно данным путем для производства гуано нуклеотидов, разрастание
этих клеток специально угнетается, когда действие ИМФДГ тормозится (Бехренд,
1996; Бехренд, 2001b). Угнетение этого фермента блокирует новый синтез
гуанозин нуклеотидов, которые являются необходимым субстратом для синтеза ДНК
и РНК. В отличие от других типов клеток, которые могут спастись, В и
Т-лимфоциты, зависят от нового пути генерации гуанозина (Фултон и Маркхам,
1996). В результате механизма его действия, MMФ и MФК оказывают воздействие
на Т-лимфоциты и В лимфоциты, на набор лимфоцитов и моноцитов в участках
воспаления, на вызываемое цитокином
производства оксида азота и производство цитокинов.
|